Początki Isuzu, jako jednej z najstarszych firm w japońskim przemyśle motoryzacyjnym, sięgają do roku 1916, kiedy to Tokyo Ishikawajima Shipbuilding and Engineering Co. i Tokyo Gas i Electric Industrial Co. zainicjowały plany produkcji samochodów. W 1922 r. w Japonii pierwszym w kraju produkowanym samochodem był model na Wolseley A-9, który powstawał na brytyjskiej licencji.

W 1934 r., decyzją ministerstwa handlu i przemysłu, została uruchomiona produkcja samochodu pod marką ISUZU, nazwanego od rzeki ISUZU, która przepływa przez Park Narodowy ISE-Shrine. Tak powstała firma ISUZU, której nazwa w 1949 r. została zmieniona na dzisiejsze Isuzu Motors Limited. Po II wojnie światowej w Japonii nastąpił okres szybkiego rozwoju i produkcji pojazdów dostawczych. Pojawiło się też ogromne zapotrzebowanie na samochody ciężarowe Isuzu, którymi transportowano wszelkiego rodzaju materiały oraz produkty spożywcze.
Isuzu był również pionierem motoryzacji jako producent pojazdów osobowych. Począwszy od pierwszego Hillmana – samochodu osobowego w 1953 r. Isuzu wprowadzono Bellel w 1961 oraz w 1963 roku Bellett. Model Bellett GT, pieszczotliwie nazywany przez klientów, Bele-G, zyskał wielką popularność. W 1968 r. na rynek wprowadzono model 117 Coupe, które zaprojektował Giugiaro.
W 1971 r. umowa o przynależności do General Motors zapoczątkowało strategię eksportu na pełną skalę. Isuzu rozwija swoje zagraniczne filie i centra sprzedaży. Firma otworzyła też kilka zakładów produkcyjnych: w Tajlandii w 1974 r., w Ameryce Północnej w 1975 r. oraz w Chinach w 1985 r. W Polsce w 1990 r. rozpoczęto produkcję silników Diesla w Gliwicach. Fabrykę silników w Stanach Zjednoczonych otworzono w 2000 r.
Całkowita produkcja silników Diesla Isuzu w Japonii i za granicą przekroczyła już 20 mln sztuk.